香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院(港大醫(yī)學(xué)院)中醫(yī)藥學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),C反應(yīng)蛋白(CRP) 可以透過 Smad3-NLRP3炎癥小體依賴機(jī)制,加劇由糖尿病引發(fā)的腎臟炎癥(又稱糖尿病腎?。?。 因此,未來針對(duì)研究 CRP 或 Smad3-NLRP3 的機(jī)制,可能成為糖尿病腎病的新治療方向。 相關(guān)研究結(jié)果已在科學(xué)雜誌《分子治療》發(fā)表,並獲選為當(dāng)期封面文章。目前,團(tuán)隊(duì)正在篩選抑制 NLRP3 激活的中藥活性分子,冀找到新的治療方法減輕糖尿病腎病患者的炎癥反應(yīng)。
目前,全球有超過5億人口患有糖尿病,預(yù)測(cè)糖尿病患者人數(shù)將在2030年突破6億,並在2045年超逾7億。
糖尿病腎病變是糖尿病患者最常見的併發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致末期腎臟病變的主要原因,對(duì)病人及社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CRP是一種發(fā)炎蛋白,當(dāng)身體產(chǎn)生發(fā)炎反應(yīng)時(shí),其含量會(huì)在短時(shí)間內(nèi)飆升,因此在臨床中常用作炎性標(biāo)記。近年不少研究結(jié)果顯示,CRP透過 TGF-β/Smad3訊號(hào)傳遞加劇腎臟發(fā)炎和纖維化,從而加重糖尿病腎病病情。NLRP3發(fā)炎小體的活化是導(dǎo)致腎臟發(fā)炎的關(guān)鍵因素,但CRP是否透過NLRP3發(fā)炎小體的相關(guān)途徑來增強(qiáng)糖尿病腎病病變的發(fā)炎仍然不太清楚。
研究團(tuán)隊(duì)利用1999年至2010年間美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù),並著重分析參與者的血液檢測(cè)結(jié)果。他們比較血液中的CRP(一種發(fā)炎標(biāo)記)和糖化血紅蛋白(反映血糖控制的指標(biāo))水平,同時(shí)計(jì)算腎臟功能的指標(biāo)—腎小球?yàn)V過率。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病腎病變的患者的CRP水平越高,腎小球?yàn)V過率就越低,意味著腎臟功能越差,這表明CRP水平與糖尿病腎病變患者的腎臟健康之間存在明顯的負(fù)線性關(guān)聯(lián)。
研究團(tuán)隊(duì)隨後創(chuàng)建了一種特殊的糖尿病小鼠模型,這種小鼠體內(nèi)含有人類CRP基因。透過分析這些小鼠腎臟的RNA,他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)名為NLRP3的基因與糖尿病腎病變有關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示,NLRP3發(fā)炎訊號(hào)路徑在這些小鼠的腎臟中被顯著激活,同時(shí)CRP還能促進(jìn)另一種名為Smad3的蛋白質(zhì)的活化。
為了驗(yàn)證Smad3的作用,研究團(tuán)隊(duì)培育了一種缺乏Smad3基因的糖尿病小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)Smad3基因被剔除後,NLRP3發(fā)炎訊號(hào)路徑的活化明顯減弱。這顯示Smad3在NLRP3發(fā)炎訊號(hào)路徑的活化中起到了關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊(duì)隨後深入研究並發(fā)現(xiàn),活化的Smad3(稱為 P-Smad3)能夠與NLRP3基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合,進(jìn)而活化NLRP3的表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)也精確地找到了它們結(jié)合的具體位置。這項(xiàng)研究揭示了Smad3和NLRP3在糖尿病腎病變中的重要作用,為未來的治療提供了新的方向。
研究團(tuán)隊(duì)指出,阻斷CRP和抑制Smad3訊號(hào)機(jī)制可能有效抑制糖尿病腎病中炎癥,成為替代治療靶點(diǎn)。領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的港大醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院助理教授陳海勇教授補(bǔ)充,將繼續(xù)努力在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步篩選能抑制NLRP3激活的中藥活性分子,以治療糖尿病腎病患者腎臟經(jīng)常發(fā)炎的情況,減輕病患的腎臟功能進(jìn)一步惡化。
圖説:由港大醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院助理教授陳海勇教授(中)領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白加劇糖尿病腎臟病變中發(fā)炎的機(jī)制。研究成員包括王一帆(左)及郭建波(右)。